情緒(xù)和認知(zhī)是(shì)上等(děng)神經精(jīng)神活(huó)動(dòng)的(dí)重要內容(róng)
，其功(gōng)能研究(jiū)是(shì)腦科學(xué)研(yán)究的重(zhòng)要部分(fēn)。免(miǎn)yi係統參與(yǔ)調節中qu神經係統的思(sī)維(wéi)活動
，其(qí)機製錯綜復雜(zá)
，其中(zhōng)亦包括免yi細胞以(yǐ)及免(miǎn)yi分子如(rú)細(xì)胞(bāo)因子等對(duì)中qu神經係(xì)統(tǒng)功(gōng)能(néng)的調(tiáo)節作用(yòng)。並且(qiě)
，神(shén)經精神ji病(bìng)與(yǔ)免(miǎn)yi係(xì)統炎(yán)症(zhèng)密切(qiē)相(xiāng)關
，可(kě)表現為(wéi)臨床(chuáng)上常見的中qu神(shén)經(jīng)係(xì)統(tǒng)ji病(bìng)與免(miǎn)yi係統的“共病(bìng)”現(xiàn)象
，包(bāo)括(kuò)慢(màn)性(xìng)炎症(zhèng)與(yǔ)抑鬱(yù)症(zhèng)“共病(bìng)”
，艾(ài)滋病(bìng)與癡(chī)呆症(zhèng)“共(gòng)病”的現象(xiàng)等。其中免yi係統的(dí)細胞因子(zǐ)以(yǐ)及趨(qū)化因(yīn)子(zǐ)是導(dǎo)致(zhì)該(gāi)“共(gòng)病(bìng)”現象的(dí)重要活性(xìng)分(fēn)子(zǐ)
，發(fā)揮(huī)對(duì)認(rèn)知(zhī)功能(néng)相關ji病(bìng)如(rú)阿爾茨(cí)海默(mò)病
，以(yǐ)及(jí)情(qíng)緒(xù)障礙相關ji病如焦(jiāo)慮(lǜ)症，抑(yì)鬱症等(děng)ji病的(dí)重(zhòng)要調節(jié)作用(yòng)。  

聯(lián)體結(jié)合模型（Parabiosis)通過血(xiě)管吻(wěn)合術將(jiāng)兩隻小鼠(shǔ)腹部縫(féng)合(hé)在一起
，使(shǐ)兩(liǎng)隻小(xiǎo)鼠共用(yòng)一套(tào)血(xiě)液(yè)循(xún)環係(xì)統(tǒng)。近年來
，該模型(xíng)被廣(guǎng)泛(fàn)應(yīng)用(yòng)於衰老領域(yù)的(dí)研究(jiū)
，是研(yán)究(jiū)免(miǎn)yi分子(zǐ)對中qu神經係(xì)統功能(néng)影(yǐng)響(xiǎng)的重要模(mó)型。2011年(nián)斯坦福(fú)大學TonyWyss-Coray教(jiào)授課題(tí)組(zǔ)為研究免yi微(wēi)環境對(duì)機體(tǐ)衰(shuāi)老的(dí)影(yǐng)響(xiǎng)
，采用(yòng)聯體結合模(mó)型
，篩(shāi)選(xuǎn)出(chū)6個(gè)係統因(yīn)子(zǐ)（Systemicfactor)在(zài)這(zhè)一(yī)過程(chéng)中(zhōng)發揮(huī)重要作(zuò)用
，包括CCL2(MCP-1)，CCLll(Eotaxin)，CCL12(MCP-5)，CCL19(MIP-3p)，p2M(p2microglobulin)，觸(chù)珠蛋白(bái)（Haptoglobin)。這六個係統因子中
，CCL2及CCL12對中qu神經(jīng)係統的功能(néng)的(dí)調(tiáo)節作(zuò)用(yòng)己有較多報道
，CCL2水平升(shēng)高與認知(zhī)功能損(sǔn)傷程(chéng)度(dù)呈正(zhèng)相關(guān)
，CCL12與低(dī)氧(yǎng)誘(yòu)導(dǎo)的神經炎症(zhèng)關(guān)係(xì)密(mì)切(qiē)。該團(tuán)隊(duì)隨後(hòu)研(yán)究表(biǎo)明(míng)
，CCL11，p2M可抑(yì)製小鼠(shǔ)海(hǎi)馬區的(dí)神(shén)經發(fā)生(shēng)
，導(dǎo)致小鼠(shǔ)學(xué)習(xí)記憶能力下降；側腦(nǎo)室注射(shè)CCL11中(zhōng)和(hé)抗(kàng)體(tǐ)可(kě)顯著改(gǎi)善CCL11對小鼠海(hǎi)馬區(qū)神(shén)經發生的抑製作用
，恢復小鼠空(kōng)間學習記(jì)憶能力
，而敲(qiāo)除(chú)P2M基因亦(yì)可(kě)改善上(shàng)述損傷(shāng)。  

趨化(huà)因子(zǐ)CCL19是在(zài)聯(lián)體(tǐ)結合模(mó)型基礎上篩(shāi)選出的(dí)6個(gè)係(xì)統因子之一。它屬於(yú)趨化(huà)因子(zǐ)CC家族
，其(qí)受體(tǐ)為(wéi)CCR7。在(zài)免(miǎn)yi係(xì)統中(zhōng)
，CCL19主要(yào)由中(zhōng)性粒(lì)細(xì)胞(bāo)，巨噬細(xì)胞等(děng)分(fēn)泌(mì)
，其受(shòu)體主(zhǔ)要表(biǎo)達在T淋ba細(xì)胞，B淋ba細(xì)胞，DC細胞(bāo)表(biǎo)麵。CCL19通(tōng)過(guò)與CCR7受(shòu)體結合趨(qū)化T淋(lín)ba細胞，B淋ba細(xì)胞(bāo)，DC細胞迀(gān)移至(zhì)病灶區域發揮作(zuò)用。此外
，CCL19/CCR7軸(zhóu)亦對T淋(lín)ba細胞(bāo)的歸巢及存(cún)活發揮(huī)重要(yào)作用(yòng)。近年來研(yán)究(jiū)表(biǎo)明(míng)
，大(dà)腦的星形膠質(zhì)細胞以及(jí)腦血管內皮(pí)細胞皆(jiē)可分(fēn)泌趨化因(yīn)子CCL19
，在(zài)中(zhōng)qu神(shén)經係(xì)統炎症(zhèng)時(shí)
，趨化免yi細胞進入中qu神經(jīng)係(xì)統
，到達病灶區域。中(zhōng)qu神經(jīng)係統(tǒng)炎症反(fǎn)應亦(yì)伴(bàn)隨著血漿中CCL19表(biǎo)達水(shuǐ)平(píng)的異常
，例(lì)如(rú)多發性(xìng)硬化(huà)症(zhèng)，腦缺(quē)血(xiě)性損傷，神(shén)經(jīng)炎症(zhèng)ji病的(dí)患(huàn)者
，其(qí)血液和腦脊液中趨(qū)化因(yīn)子(zǐ)CCL19的表(biǎo)達水(shuǐ)平(píng)皆異(yì)常升(shēng)高(gāo)。CCL19受體CCR7可(kě)表達於海(hǎi)馬(mǎ)，胼(pián)胝體區(qū)域的星(xīng)形膠(jiāo)質細胞
，然而其(qí)對(duì)星(xīng)形(xíng)膠質細胞(bāo)功(gōng)能(néng)的(dí)影(yǐng)響(xiǎng)尚不(bù)清楚(chǔ)。CCR7基因(yīn)敲除的小鼠表(biǎo)現為(wéi)學習(xí)記(jì)憶能(néng)力(lì)的損傷
，以及抑(yì)鬱(yù)及焦慮樣(yàng)情緒(xù)障礙。以上研(yán)究提示趨(qū)化(huà)因(yīn)子(zǐ)CCL19/CCR7對(duì)中qu神經(jīng)係統的(dí)作用(yòng)不可(kě)忽視(shì)。情緒(xù)和認知(zhī)是*為(wéi)重要的(dí)兩(liǎng)類腦上等神(shén)經(jīng)精神功能
，但是(shì)
，目(mù)前報道趨(qū)化因(yīn)子(zǐ)CCL19對(duì)情緒以及(jí)認(rèn)知(zhī)功(gōng)能(néng)的(dí)影(yǐng)響尚不明確。  

本課(kè)題以正(zhèng)常(cháng)小鼠(shǔ)以及(jí)長(cháng)期不(bù)可(kě)預期性慢性應(yīng)激模型小鼠為研(yán)究對象(xiàng)
，研(yán)究(jiū)趨化因子(zǐ)CCL19對小(xiǎo)鼠(shǔ)認知(zhī)樣行(háng)為以及情緒樣(yàng)行為的影響。並從免(miǎn)yi係統(tǒng)功能(néng)和神經係統功能(néng)兩(liǎng)個方麵(miàn)
，研(yán)究趨(qū)化因(yīn)子CCL19對認知(zhī)或情(qíng)緒(xù)樣行為(wéi)影響的(dí)機(jī)製。  

**部(bù)分(fēn)趨化(huà)因(yīn)子CCL19對(duì)正常小(xiǎo)鼠認知及情緒樣(yàng)行為的影(yǐng)響1.趨化(huà)因子CCL19對(duì)正常(cháng)小鼠(shǔ)認知樣行(háng)為(wéi)的(dí)影響  

選(xuǎn)取2-3月齡C57BL/6小鼠(shǔ)
，分別側腦室單次注射CCL19(0.05jig)以(yǐ)及隔(gé)天(tiān)腹(fù)腔注(zhù)射CCL19(10pg/kg)
，注射共12次歷時35天。通過六臂  

水迷宮實驗
，觀(guān)察(chá)CCL19對小鼠空間學習記(jì)憶能力的影(yǐng)響；通(tōng)過新物(wù)體識別(bié)實驗(yàn)
，觀察CCL19對小鼠物體識別(bié)記(jì)憶(yì)能力的(dí)影響(xiǎng)。結果(guǒ)表(biǎo)明
，趨化因子CCL19單(dān)次(cì)側腦(nǎo)室注(zhù)射和(hé)腹腔注射12次(cì)
，均(jūn)對(duì)小(xiǎo)鼠(shǔ)在六臂水(shuǐ)迷(mí)宮實驗中(zhōng)的(dí)錯誤數(shù)
，新物體(tǐ)識別實驗(yàn)中(zhōng)物體(tǐ)辨識(shí)指(zhǐ)數無(wú)顯著(zhù)影(yǐng)響(xiǎng)
，提示趨化(huà)因子CCL19對(duì)小(xiǎo)鼠(shǔ)的(dí)認(rèn)知樣行為(wéi)無(wú)顯著(zhù)影(yǐng)響。趨化(huà)因子CCL19對(duì)正(zhèng)常小鼠情(qíng)緒樣行(háng)為(wéi)的影響  

采用上述給yao方式
，通(tōng)過高架0型迷宮實驗和糖水消耗實驗
，觀(guān)察(chá)趨(qū)化因(yīn)子(zǐ)CCL19對小鼠焦(jiāo)慮及(jí)抑(yì)鬱(yù)樣情(qíng)緒(xù)的(dí)影(yǐng)響(xiǎng)。結果(guǒ)表明(míng)
，趨化(huà)因子(zǐ)CCL19顯(xiǎn)著增(zēng)加了(liǎo)小(xiǎo)鼠的糖水消耗(hào)率
，減少了(liǎo)小鼠在(zài)高(gāo)架0型迷宮中開放(fàng)臂(bì)的(dí)停留(liú)時間。以上實(shí)驗結(jié)果提示(shì)
，趨(qū)化因子CCL19可能(néng)對小鼠(shǔ)的(dí)焦(jiāo)慮及(jí)抑(yì)鬱樣(yàng)行為有明(míng)顯影響。趨(qū)化因子CCL19，CCL21中和(hé)抗體對小鼠(shǔ)焦(jiāo)慮及抑鬱樣行(háng)為的(dí)影(yǐng)響(xiǎng)  

趨化(huà)因子(zǐ)CCL21是趨(qū)化(huà)因(yīn)子(zǐ)CCL19的(dí)共受體因子
，可以與(yǔ)CCR7結(jié)合發(fā)揮對免yi細(xì)胞(bāo)的趨(qū)化(huà)作用。CCL21對焦慮(lǜ)及抑(yì)鬱(yù)樣行為的作用亦不(bù)明(míng)確。因此(cǐ)
，本(běn)部(bù)分(fēn)實驗旨(zhǐ)在進一步確認CCL19及CCL21對(duì)焦慮及抑(yì)鬱樣(yàng)行為(wéi)的影(yǐng)響(xiǎng)
，並采(cǎi)用(yòng)CCL19及CCL21中和抗體研(yán)究CCL19及CCL21對(duì)情緒反(fǎn)應的作用。  

選(xuǎn)用2-3月(yuè)齡C57BL/6小(xiǎo)鼠
，分為五組(zǔ)
，分別為正常(cháng)組(腹腔注射PBS)
，CCL19組(zǔ)
，CCL21組(zǔ)
，CCL19中(zhōng)和抗體(tǐ)組
，CCL21中和抗(kàng)體組(zǔ)。隔(gé)天腹(fù)腔注(zhù)射CCL19，CCL21(均為(wéi)10|ig/kg)
，注射(shè)共12次(cì)歷(lì)時(shí)35天。第(dì)30天時
，分別側腦室注(zhù)射CCL19，CCL21(均為(wéi)0.05|ig)中和抗體(tǐ)及(jí)同型對(duì)照抗(kàng)體（正(zhèng)常組(zǔ)及(jí)CCL19，CCL21處理組注(zhù)射(shè)同型對照(zhào)抗(kàng)體(tǐ)0.05|ig)。第36天(tiān)進(jìn)行(háng)行(háng)為學實(shí)驗。通過高架十(shí)字迷(mí)宮以及曠(kuàng)場實驗評(píng)價小鼠的焦(jiāo)慮樣(yàng)行(háng)為(wéi)
，通過(guò)糖水消耗(hào)實(shí)驗以及(jí)強(qiáng)迫遊(yóu)泳實驗評價(jià)小鼠的(dí)抑鬱樣行為。結(jié)果表明
，各處(chǔ)理組小鼠(shǔ)的自主(zhǔ)活(huó)動性均(jūn)無(wú)顯(xiǎn)著性差異。CCL19腹腔(qiāng)注射顯(xiǎn)著增加(jiā)小鼠(shǔ)的(dí)糖水消(xiāo)耗率
，降低小(xiǎo)鼠(shǔ)在(zài)強(qiáng)迫遊(yóu)泳(yǒng)實驗中的不動時(shí)間(jiān)
，對(duì)小鼠(shǔ)在(zài)高架十字(zì)迷宮(gōng)中的(dí)開放(fàng)臂(bì)停留(liú)時間以(yǐ)及曠(kuàng)場(cháng)實(shí)驗的中(zhōng)間(jiān)區域(yù)運動(dòng)時間無(wú)顯(xiǎn)著影(yǐng)響。提(tí)示CCL19對小鼠抑(yì)鬱樣(yàng)行為(wéi)有顯著影響
，對(duì)小鼠焦(jiāo)慮樣行為無明(míng)顯影(yǐng)響。CCL21腹腔(qiāng)注射(shè)顯著增(zēng)加小(xiǎo)鼠糖水消耗率
，對(duì)小(xiǎo)鼠在(zài)強(qiáng)迫(pò)遊泳實(shí)驗中的不(bù)動(dòng)時間(jiān)，曠場實驗的中間區(qū)域運(yùn)動時間及(jí)高架十字迷宮(gōng)的(dí)開放臂停留(liú)時(shí)間(jiān)無顯(xiǎn)著(zhù)影響(xiǎng)。提(tí)示CCL21對小(xiǎo)鼠(shǔ)焦慮及抑(yì)鬱樣行為均(jūn)無明顯(xiǎn)影(yǐng)響(xiǎng)。  

側(cè)腦室(shì)注射趨化(huà)因子(zǐ)CCL19以(yǐ)及(jí)CCL21中(zhōng)和(hé)抗體後觀察小(xiǎo)鼠(shǔ)的(dí)抑(yì)鬱和(hé)焦(jiāo)慮樣行為(wéi)
，結(jié)果表(biǎo)明小鼠在上述各(gè)行(háng)為學實(shí)驗中的表現(xiàn)與(yǔ)同型對(duì)照抗體注射(shè)組小(xiǎo)鼠(shǔ)表現(xiàn)無顯著(zhù)差異(yì)
，提示(shì)側腦(nǎo)室注(zhù)射CCL19，CCL21中和抗體對CCL19及CCL21的(dí)情(qíng)緒相關作用無(wú)顯著(zhù)影響。  

**部(bù)分(fēn)趨化因(yīn)子(zǐ)CCL19對長期不(bù)可預(yù)期(qī)性慢性(xìng)應(yīng)激(jī)小(xiǎo)鼠抑鬱(yù)及(jí)焦(jiāo)慮樣行為的影響(xiǎng)  

在(zài)確定(dìng)CCL19對(duì)正(zhèng)常(cháng)小鼠的抑(yì)鬱樣(yàng)行為(wéi)有(yǒu)顯著影響的基礎上(shàng)
，采用(yòng)長(cháng)期不可預期(qī)性慢性應(yīng)激（CUMS)模型(xíng)
，評(píng)價(jià)趨化(huà)因子CCL19對(duì)CUMS模型小鼠(shǔ)焦(jiāo)慮樣及抑(yì)鬱(yù)樣行為的(dí)影響。實驗分五(wǔ)組(zǔ)
，分(fēn)別(bié)為正常組（腹腔注(zhù)射(shè)PBS)
，CUMS模型組（腹腔注射PBS)
，陽**氟(fú)西(xī)汀給藥(yào)組（10mg/kg)
，CCL19組（10|ig/kg)
，CCL19與(yǔ)氟(fú)西汀(tīng)合用組(zǔ)（10|ig/kg+10mg/kg)。隔(gé)天(tiān)腹(fù)腔注射CCL19,注(zhù)射共(gòng)12次歷時(shí)35天。第25天至第(dì)35天(tiān)
，每天(tiān)腹腔注射(shè)氟(fú)西(xī)汀(tīng)
，給(gěi)藥共10次(cì)。造模(mó)持續(xù)35天(tiān)
，於第(dì)36天(tiān)進行行為學(xué)實(shí)驗。  

釆用自(zì)主活(huó)動(dòng)實驗(yàn)評價趨化因(yīn)子CCL19對CUMS模型(xíng)小(xiǎo)鼠的自主活動性的影(yǐng)響。結(jié)果(guǒ)表(biǎo)明
，CUMS造(zào)模顯著(zhù)降(jiàng)低(dī)小(xiǎo)鼠(shǔ)體重(zhòng)
，氟西汀(tīng)及(jí)趨化因子CCL19腹(fù)腔注射可以(yǐ)在造(zào)模後(hòu)期（第(dì)22天(tiān)至第24天）緩解小鼠(shǔ)體重(zhòng)的(dí)下(xià)降(jiàng)。各處理組小鼠(shǔ)的自主活(huó)動(dòng)性均無顯(xiǎn)著性差異(yì)。